HA4822 7,8-Dihydroxyflavonhydrat Pulver (CAS: 38183-03-8)

7,8-Dihydroxyflavon Beschreibung

7,8-Dihydroxyflavon (7,8-DHF) ist ein natürlich vorkommendes Flavon, das in den Blättern von Godmania aesculifolia, Tridax procumbens und Primelbäumen vorkommt. Es hat sich als potenter und selektiver niedermolekularer Agonist der Tropomyosin-Rezeptorkinase B (TrkB) erwiesen (Kd ≈ 320 nM), dem wichtigsten Signalrezeptor des neurotrophen Faktors BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). 7,8-DHF ist sowohl oral bioverfügbar als auch in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.

7,8-Dihydroxyflavon Spezifikationen

7,8-Dihydroxyflavon Anwendungen

7,8-Dihydroxyflavon hat seine therapeutische Wirksamkeit in Tiermodellen für eine Vielzahl von Erkrankungen des zentralen Nervensystems bewiesen, darunter Depression, Alzheimer-Krankheit, kognitive Defizite bei Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, traumatische Hirnverletzungen, zerebrale Ischämie, Fragiles-X-Syndrom und Rett-Syndrom. 7,8-DHF zeigt auch Wirksamkeit in Tiermodellen für altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen und verbessert die Gedächtniskonsolidierung und das emotionale Lernen bei gesunden Nagetieren.

Darüber hinaus besitzt 7,8-Dihydroxyflavon unabhängig von seiner Wirkung auf den TrkB-Rezeptor eine starke antioxidative Aktivität und schützt vor Glutamat-induzierter Exzitotoxizität, 6-Hydroxydopamin-induzierter dopaminerger Neurotoxizität und durch oxidativen Stress induzierter Genotoxizität. Es wurde auch festgestellt, dass es die Methamphetamin-induzierte dopaminerge Neurotoxizität blockiert, eine Wirkung, die im Gegensatz zu den vorangegangenen als TrkB-abhängig erwiesen wurde[1].

7,8-Dihydroxyflavon hat sich als praktikable Therapieoption für Schädel-Hirn-Traumata und verschiedene degenerative neurologische Störungen erwiesen. Durch seine Aktivierung des TrkB-Rezeptors und der nachgeschalteten Signalwege fördert es das Überleben und die dendritische Integrität von Neuronen, verringert verletzungsbedingte Gewebeschäden und verbessert motorische und kognitive Funktionsstörungen. Seine Fähigkeit, die BHS zu überwinden, und sein breites therapeutisches Potenzial, einschließlich einer möglichen entzündungshemmenden Wirkung im ZNS, machen es zu einem wertvollen Wirkstoff, der weitere Untersuchungen für seine Anwendung bei Schädel-Hirn-Traumata und anderen neurologischen Erkrankungen in der Klinik verdient[2].

Die BDNF-mimetische Verbindung 7,8-Dihydroxyflavon (7,8-DHF), ein potenter niedermolekularer TrkB-Agonist, zeigt eine herausragende therapeutische Wirksamkeit gegen die Alzheimer-Krankheit (AD). Allerdings hat 7,8-DHF nur eine bescheidene orale Bioverfügbarkeit und ein mäßiges pharmakokinetisches (PK) Profil. Um diese präklinischen Hindernisse zu überwinden, haben wir eine Prodrug-Strategie zur Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von 7,8-DHF und der Exposition des Gehirns angewandt und festgestellt, dass das optimale Prodrug R13 günstige Eigenschaften aufweist und die kognitiven Defekte in einem AD-Mausmodell dosisabhängig umkehrt. Wir synthetisierten eine große Anzahl von 7,8-DHF-Derivaten durch Modifikation der Ester- oder Carbamatgruppe am Catecholring der Ausgangsverbindung. Mithilfe von In-vitro-Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungstests in Kombination mit In-vivo-PK-Studien haben wir ein Prodrug, R13, identifiziert, das die PK-Profile von 7,8-DHF deutlich nach oben reguliert. Die chronische orale Verabreichung von R13 aktivierte den TrkB-Signalweg und verhinderte die Aβ-Ablagerung in 5XFAD-AD-Mäusen, wobei die pathologische Spaltung von APP und Tau durch AEP gehemmt wurde. Darüber hinaus hemmte R13 den Verlust von Synapsen im Hippocampus und verbesserte dosisabhängig die Gedächtnisdefizite. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Prodrug R13 ein optimales Therapeutikum für die Behandlung von Alzheimer ist[3].

Referenz

J. Romeika, M. Wurzelmann, D. Sun: Kapitel 14 - Der TrkB-Rezeptor-Agonist 7,8-Dihydroxyflavon und sein therapeutisches Potenzial bei traumatischen Hirnverletzungen. New Therapeutics for Traumatic Brain Injury-Prevention of Secondary Brain Damage and Enhancement of Repair and Regeneration 2017, Seiten 225-234

Chun Chen, Zhihao Wang, Zhentao Zhang, Xia Liu, Seong Su Kang, Ying Zhang, and Keqiang Ye: Die Entwicklung eines Prodrugs von 7,8-Dihydroxyflavon und seine therapeutische Wirksamkeit zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. https://doi.org/10.1073/pnas.1718683115

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/7,8-Dihydroxyflavone#cite_note-pmid29295929-10

[2] J. Romeika, M. Wurzelmann, D. Sun: Kapitel 14 - Der TrkB-Rezeptor-Agonist 7,8-Dihydroxyflavon und sein therapeutisches Potenzial bei traumatischen Hirnverletzungen. New Therapeutics for Traumatic Brain Injury-Prevention of Secondary Brain Damage and Enhancement of Repair and Regeneration 2017, Seiten 225-234

[3] Chun Chen, Zhihao Wang, Zhentao Zhang, Xia Liu, Seong Su Kang, Ying Zhang, and Keqiang Ye: Die Entwicklung eines Prodrugs von 7,8-Dihydroxyflavon und seine therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit. https://doi.org/10.1073/pnas.1718683115